Nota informativa 49

Introducción

Intolerancia alimentaria y obesidad

Metabolismo del hierro y laboratorio

• Parámetros analiticos.
• Patología del metabolismo del hierro

Diagnóstico rápido de aneuploidías QF_PCR. Nuestra experiencia en 6.757 muestras

Introducción

Recientemente, se han puesto de actualidad las pruebas de laboratorio encaminadas a detectar la intolerancia que las personas pueden tener frente a determinados alimentos.

Debemos diferenciar dos conceptos distintos y por lo tanto dos manifestaciones clínicas distintas.

Por un lado está la Alergia a los Alimentos. Es un tema muy conocido y estudiado, clásico en la patología de la alergia. En este caso, un alergeno -en general una proteína específica del alimento- es capaz de desencadenar una reacción alérgica, cuyas manifestaciones clínicas pueden ser: edemas, diarrea, urticaria, eczema, asma, con un cuadro clínico clásico de alergia.

La alergia es un proceso inmunológico complejo mediado por IgE (inmunoglobulinas E) específicas frente a la proteína del alimento. Su detección en el laboratorio se realiza precisamente determinando los niveles en el suero de IgE específicas de los alimentos, que se sospecha puedan producir la alergia. En el caso de alergia, hay una reacción causa-efecto muy rápida, de forma que la reacción alérgica se manifiesta a las pocas horas de haber ingerido el alimento desencadenante, y las manifestaciones suelen ser clínicamente evidentes. Sobre la alergia en general, hemos dedicado recientemente un número monográfico de Notas Informativas (47/2002).

Hay otro grupo de procesos, menos fáciles de detectar, sin una causa-efecto rápida, como es el caso de la alergia, y cuyas manifestaciones patológicas suelen ser menos claras, más insidiosas y a veces difíciles de intuir. Nos referimos a la denominada Intolerancia Alimentaria, por la que una determinada persona puede presentar una "sensibilidad" -no una alergia- frente a determinados alimentos.

Los antígenos alimentarios que pueden desencadenar reacciones adversas son proteínas o glucoproteínas de bajo peso molecular, resistentes a la hidrólisis ácida del estómago y a la acción de las proteasas digestivas así como a la desnaturalización por el calor. Estas moléculas son captadas por las células M del epitelio que recubre las placas de Peyer, donde son fagocitadas por los macrófagos que hacen la posterior presentación antigénica a los linfocitos. En la mayoría de casos este proceso no se produce, pues el organismo no reacciona frente a las proteínas alimentarias como si de un cuerpo extraño se tratara, pero en determinados casos, se produce una sensibilización inmunológica, con la formación de anticuerpos, pero no del tipo IgE (que desencadenaría un proceso alérgico) sino en una primera etapa del tipo IgA y tras múltiples estímulos, formación de IgG (inmunoglobulinas G). Estas IgG, son de la misma naturaleza de las que se producen frente a proteínas de microorganismos, y que nos confieren la inmunidad adquirida. Su estímulo y producción permanente, es la base científica de la actuación de las vacunas.

Estamos por tanto, ante situaciones en las que determinados alimentos, pueden producir IgG específicas frente a alguna de sus proteínas características, como mecanismo inmunológico, y responder ante nuevas ingestas, de una forma anormal que puede, en determinados casos ser evidente, diarrea o trastornos digestivos, pero en muchos casos sus manifestaciones son insidiosas y difíciles de relacionar con el alimento, precisamente por ser patologías moderadas y de tipo crónico.

Las condiciones clínicas que se han podido relacionar con intolerancia alimentaria y que, tras suprimir el alimento o alimentos, en más de dos tercios de los casos, se han producido mejorías evidentes, son las siguientes, con datos entresacados de diversas publicaciones:

• Trastornos gastro-intestinales (50%): Dolores abdominales, constipación, diarrea, hinchazón, síndrome del colon irritable. Es la patología que más induce a pensar en una intolerancia alimentaria. Puede cursar desde abdominales, diarrea o vómitos, a constipación, por lo que puede ser aconsejable realizar el test bioquímico de IgG frente a alimentos ante una patología digestiva poco definida etiológicamente.
  
  
• Procesos dermatológicos (16%): Acné, eczema, psoriais, rashes, urticaria, picor.
  
  
• Molestias Neurológicas: (10%): Dolor de cabeza, migraña, mareo, vértigo.
  
  
• Molestias respiratorias: (10%): Asma, rinitis, dificultad respiratoria. En estos casos puede haber solapamiento con un proceso alérgico.
  
  
• Trastornos psicológicos (11%): Ansiedad, letargia, depresión, fatiga, náuseas, hiperactividad (principalmente en niños).
  
  
• Otros: Artritis, fibromialgia, articulaciones inflamadas.
  

Intolerancia alimentaria y obesidad

En personas obesas que no responden a los tratamientos habituales de adelgazamiento, se han experimentado pérdidas de peso al eliminar de la dieta los alimentos frente a los que se presentaba una sensibilidad alta. La explicación a esta relación, puede explicarse por el proceso que exponemos a continuación.

Los anticuerpos frente a las proteínas de determinados alimentos, que hayan creado una intolerancia, se unirán a los antígenos específicos después de la ingesta del mismo, formándose inmunocomplejos que pueden formar redes de los llamados "inmunocomplejos circulantes". Si la ingesta del alimento, al que se ha desarrollado una intolerancia, es frecuente, se provoca la activación de otros elementos del sistema inmunitario, provocando una inflamación tisular local, que en casos graves, incluso pueden provocar síntomas de vasculitis. La persistencia de estos inmunocomplejos circulantes en cantidad, puede aumentar la presión coloidosmótica del plasma sanguíneo, a nivel de los capilares glomerulares de las nefronas, disminuyendo la filtración glomerular lo que origina una retención de líquidos, que podrán producir edema, prioritariamente en el compartimento extracelular, aunque en casos graves, puede originarse también a nivel intracelular.

Este proceso de retención hídrica, debido a la intolerancia alimentaria, puede originar un aumento de peso, que no responde a dietas hipocalóricas, agravado porque en muchos casos, las mismas van asociadas a un aumento de la ingesta de agua, lo que empeora la situación de retención de líquidos, desencadenada por la intolerancia alimentaria, en el caso de que el o los alimentos que la provocan, no hayan sido excluidos de la dieta.

Es por ello que el Test de Intolerancia Alimentaria, está muy indicado como screening a incluir en las exploraciones clínicas habituales, previas a la instauración de una dieta encaminada a tratar la obesidad.

En resumen

Revisando todos los grupos de patologías que hemos descrito, que pueden estar desencadenadas por una intolerancia alimentaria, revisando datos de la literatura científica y de nuestros propios datos, dando una visión muy general, podemos decir que se han encontrado mejorías evidentes entre la mitad y los dos tercios de los casos que ha cumplido la dieta establecida por su médico, suprimiendo los alimentos, que a través de los análisis, se habían mostrado menos recomendados. En general la mejoría percibida por el paciente se sitúa entre 20 y 60 días después de haber instaurado la dieta adecuada.

Creemos que la determinación de niveles de IgG frente a diferentes alimentos, (en nuestro laboratorio hacemos un screening de 96 alimentos), e instaurándose a través del médico, una dieta adecuada que suprima los que presenten una intolerancia alta, es una opción importante a tener en cuenta en el grupo de patologías descritas, y que pueden mejorarse simplemente, suprimiendo la causa que lo origine.

Gloria Sabater

Metabolismo del hierro y laboratorio

El hierro es uno de los metales más abundantes de nuestro planeta. Es esencial para la mayoría de los organismos vivos y participa en diversos procesos vitales.

Metal de transición, oscila con facilidad donando o captando electrones entre sus iones Fe2+ y Fe3+, por lo que se encuentra en el grupo prostético de numerosas proteínas que participan en el transporte de oxígeno y en los fenómenos de oxidorreducción, como citocromos, flavoproteínas, peroxidasas, catalasas y un grupo heterogéneo de proteínas. Es un componente esencial de enzimas que intervienen en el metabolismo de los nucleótidos, como la nucleótido-reductasa, y casi la mitad de las enzimas y cofactores del ciclo de Krebs contienen hierro. El hierro desempeña también un papel fundamental en el transporte de oxígeno como componente metálico de la hemoglobina y mioglobina.

En el ser humano, la mayor parte del hierro está contenido en la hemoglobina, que constituye 2/3 del hierro total. Sobre un 9% se halla en la mioglobina, y el resto, el hierro de depósito, se encuentra almacenado en forma de ferritina y hemosiderina. El hierro libre es fácilmente oxidado en medio acuoso, originando radicales de oxígeno muy reactivos potencialmente nocivos. Por este motivo se halla estrechamente vinculado a proteínas u otros complejos orgánicos, y sólo existen cantidades mínimas de hierro tisular libre.

La mayor parte del hierro utilizado en la síntesis de la hemoglobina procede de la fracción liberada de la hemoglobina degradada en los macrófagos y transportada a los precursores eritrocitarios por la transferrina. El cuerpo pierde muy poco hierro y los requerimientos en dieta son mínimos. El equilibrio se mantiene por un control en la absorción, no en la excreción. El hierro se absorbe en el tracto gastrointestinal en su forma reducida o ferrosa. La mayor parte del hierro absorbido se une a la proteína plasmática, transferrina, para su transporte en el plasma. Esta proteína transporta el hierro a los lugares de almacenamiento y a la médula ósea. Posteriormente vuelve al plasma a captar el hierro no ligado. Cualquier resto de hierro quedará retenido en el interior de la célula donde se combina con la proteína apoferritina para formar ferritina. Si la cantidad de apoferritina no es suficiente para mantener ligado el hierro residual, éste se deposita en los tejidos en forma de gránulos de óxido de hierro designados como hemosiderina. Estas formas de almacenamiento representan un reservorio de hierro fácilmente disponible que puede movilizarse para satisfacer cualquier necesidad homeostática.

Parámetros analíticos

Existen varios parámetros analíticos para evaluar el metabolismo del hierro. Son los siguientes:

1- Ferritina sérica

La ferritina circulante es proporcional al total de los depósitos de hierro. Es, con diferencia, el mejor parámetro bioquímico para medir el estado del hierro en el organismo, ya que no se afecta por fluctuaciones en la ingesta diaria de hierro, y es muy sensible tanto para diagnosticar déficit como exceso de hierro en el organismo.

Una ferritina baja siempre indica que existe un déficit de hierro. Además, en la ferropenia, este parámetro es muy útil porque se altera precozmente.

Al contrario, valores elevados de ferritina pueden reflejar una sobrecarga de hierro. Pero también pueden deberse a inflamación crónica, neoplasia, infección, hepatopatía... ya que la ferritina actúa como reactante de fase aguda. Igualmente, toda citolisis causa hiperferritinemia. Este es el caso de las hepatitis agudas (se han descrito casos con ferritina superior a 10.000 ng/mL), hemólisis, necrosis miocárdicas y rabdomiolisis. Otras causas de ferritina elevada sin sobrecarga de hierro incluyen el alcoholismo crónico, enfermedad de Gaucher, hipertiroidismo.
Niveles normales, e incluso altos, de ferritina no excluyen la existencia de un déficit de hierro. Puede haber situaciones en los que el hierro medular es realmente bajo, pero la ferritina se mantiene entre los valores de normalidad, porque coexiste un déficit de hierro con una infección o inflamación. En estos casos, también se encuentran elevados los valores de otros reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva o la velocidad de sedimentación globular, por lo que es aconsejable su determinación como complemento de la valoración de un valor de ferritina.

2- Sideremia

La sideremia representa el total del hierro sérico, ligado a las distintas proteínas. (En general, refleja el hierro fijado a transferrina).

La sideremia por sí sola, aporta muy poca información sobre el estado de hierro del organismo. Es la prueba más sujeta a errores ya que depende de variaciones circadianas y es muy sensible a cambios en la dieta, lo que puede suponer fluctuaciones de hasta un 30% de su valor. En conjunto es un parámetro muy poco específico para valorar un déficit o exceso de hierro.

Los valores del hierro sérico también se ven alterados por diversas patologías. La sideremia es baja en el déficit de hierro, pero también en todas aquellas situaciones que se acompañan de un bloqueo del hierro en el sistema mononuclear fagocítico, como inflamaciones crónicas o neoplasias avanzadas.

Por otra parte puede hallarse una sideremia elevada en los casos de sobrecarga férrica, pero también cuando existe algún trastorno en la utilización del hierro (anemias sideroblásticas y talasemias), en anemias hemolíticas, necrosis hepáticas o en el alcoholismo crónico.

3- Transferrina y CTFH

La transferrina suele determinarse directamente por la cantidad de hierro que puede captar, lo que se designa capacidad total de fijación del hierro (CTFH). La mayor parte de hierro plasmático está unido a la transferrina, que se halla saturada en 1/3.

Existe una relación inversa, entre la cantidad de hierro en los depósitos y la síntesis de transferrina.

En la ferropenia la CTFH está elevada de forma característica. En cambio, en los trastornos de la utilización del hierro por bloqueo a nivel de los depósitos (anemia de inflamación crónica), suele hallarse una CTFH baja o normal.

4- Índice y CTFH

Es un índice que relaciona la cantidad de hierro presente en el suero (sideremia) con la CTFH o transferrina:

Todas las situaciones que influyen en los valores de la sideremia, afectarán también en el IST. Un IST bajo, no suele ser demasiado útil para diagnosticar un déficit de hierro, y no aporta ninguna información adicional si ya se dispone de una ferritina baja.

En cambio, un IST elevado, es un indicador muy útil de sobrecarga de hierro en el organismo. Así, es muy útil para el diagnóstico diferencial de la hiperferritinemia, ya que si la ferritina es elevada pero el IST es bajo, se puede descartar que exista una sobrecarga de hierro.

5- Hemograma completo y frotis de sangre periférica

Es útil para el estudio del déficit de hierro, especialmente en estados avanzados cuando ya existe anemia.

Los hallazgos característicos de la anemia ferropénica son:

• Hemoglobina y hematocrito bajos.
  
• Microcitosis (VCM bajo).
  
• Hipocromía (HCM baja): éste es el indicador más característico.
  
• Anisocitosis, poiquilocitosis y eliptocitos.
  
• Plaquetas en general elevadas, excepto en grados muy severos de anemia.

6- Hierro medular

El estudio del hierro medular es el medio más fidedigno para conocer el estado de las reservas férricas del organismo. En la médula ósea, el hierro de depósito se halla en forma de ferritina (ferritina hística, a diferencia de la ferritina sérica) y de hemosiderina.

El estudio del hierro medular, se realiza mediante la reacción de Perls o del azul de Prusia, de una extensión obtenida por aspiración de médula ósea (Fig.2). Dicha tinción detecta sólo el hierro férrico de depósito insoluble en agua (hemosiderina), y no el hidrosoluble o ferritina.

Con esta prueba, se evalúa el hierro que se halla en los macrófagos, y el porcentaje de sideroblastos, que son eritroblastos con partículas de hemosiderina.

Básicamente existen tres patrones de hierro medular según las distintas patologías:

El Receptor Soluble de la Transferrina (sTfR), es el receptor de unión de la transferrina a la membrana celular. Es una glicoproteína, compuesta por dos cadenas idénticas, unidas por puentes disulfuro. El sTfR es un buen parámetro, ya que no se ve afectado por la inflamación crónica o la infección, aunque sí que pueden verse alterados por la presencia de algunas neoplasias. Por ello su determinación es útil en aquellas situaciones en que se sospecha existe ferropenia pero los niveles de ferritina no son bajos. El sTfR está elevado en la anemia ferropénica y en la anemia hemolítica autoinmune, mientras que en la anemia aplástica sus niveles son bajos o normales.

El valor discriminante del sTfR se mejora cuando se combina con el valor de la ferritina. El cociente sTfR / log.ferritina, es un buen índice para la evaluación de muchos trastornos del metabolismo del hierro. Está disminuido en una distribución incorrecta del hierro y en condiciones de sobrecarga de hierro en tanto que está aumentado en casos de ferropenia.

Patología del metabolismo del hierro

Déficit de hierro

El déficit de hierro se presenta en diferentes grados de severidad. Puede haber déficit de hierro sin anemia. En estos casos el hierro de depósito medular es bajo o ausente, la sideremia y la ferritina bajas, pero el hemograma es normal. Cuando el déficit de hierro es más severo, a los anteriores hallazgos analíticos se añade un hematocrito y hemoglobina bajos, y se denomina anemia ferropénica.
La causa más frecuente de ferropenia es la pérdida crónica de sangre, en general por el tracto digestivo, en hombres y mujeres postmenopáusicas. En mujeres en edad fértil las pérdidas menstruales son la causa más frecuente. En niños y adolescentes el déficit de hierro puede deberse a una dieta insuficiente en relación con los requerimientos aumentados por el crecimiento. En algunos casos la causa es un déficit de absorción (malabsorción intestinal, gastritis atrófica).

El estudio inicial de laboratorio del déficit de hierro, incluye el hemograma completo, con especial atención al VCM y HCM así como el examen al microscopio de un frotis de sangre periférica; si salen alterados, sideremia, ferritina, TIBC e índice de saturación de la transferrina. Característicamente, la anemia ferropénica es microcítica e hipocroma, y cursa con una sideremia baja, ferritina baja, TIBC elevada e IST bajo, aunque el parámetro más específico es la disminución de la ferritina. El diagnóstico de certeza lo da el estudio del hierro medular mediante la tinción de Perls.

Sobrecarga de hierro

Cuando la cantidad de hierro excede los requerimientos, el hierro sobrante se acumula en el organismo, ya que éste no posee ningún medio de excretar el hierro. Cuando se sospecha un estado de sobrecarga férrica, la ferritina suele ser el primer parámetro que se solicita. La ausencia de hiperferritinemia permite descartar el diagnóstico de sobrecarga de hierro. A la inversa, muchas son las causas de ferritina elevada, como se ha comentado anteriormente. En estos casos, un dato importante es el IST, que está elevado cuando hay sobrecarga de hierro, tanto en la hemocromatosis como en las sobrecargas no hemocromatósicas.

La sobrecarga de hierro puede ser debida a hemocromatosis o a otras múltiples causas, tanto hereditarias (síndrome de Zellweger, atransferrinemia hereditaria, aceruloplasminemia hereditaria), como adquiridas (hemosiderosis en politransfundidos, hepatopatías crónicas, carcinoma hepatocelular, porfiria cutánea tarda, diseritropoyesis, anemias hemolíticas…).

No obstante, la causa más común de exceso de hierro es la hemocromatosis hereditaria. Ésta es la enfermedad de transmisión genética más frecuente en occidente, puesto que afecta a una de cada 300 personas y una de cada 20-25 es portadora del gen alterado. Se caracteriza por un exceso de absorción del hierro de la dieta. Este exceso se acumula en diversos órganos (hígado, páncreas, corazón...) provocando enfermedad en los mismos.

Ante la sospecha de hemocromatosis hereditaria debe solicitarse un índice de saturación de la transferrina, que característicamente estará elevado. Se han reportado valores entre el 40-60%; se considera valor de corte, la persistencia de IST de 50% en mujeres premenopáusicas y de 60% para hombres y mujeres posmenopáusicas, y asociado también a valores altos de ferritina, en ausencia de sindromes inflamatorios, (superior a 200 mcg/l en mujeres premenopáusicas y superiores a 300 mcg/l en hombres y mujeres posmenopáusicas).

Este test se recomienda para el cribaje de la enfermedad. Además tiene la ventaja de elevarse en fases bastante precoces de la misma. Por el contrario, un IST bajo o normal permite descartar la hemocromatosis.

Otro test útil y orientativo en el diagnóstico, es encontrar valores altos de la ferritina sérica. Resulta una prueba menos útil para el despistaje de la enfermedad, dado que se eleva en fase más tardía. Sin embargo es importante para valorar el estado del paciente y la necesidad de realizar o no una biopsia hepática.

Actualmente pueden aplicarse técnicas de biología molecular en el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria. En el 90% de los pacientes diagnosticados de hemocromatosis hereditaria existen dos mutaciones situadas en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 6. Estas mutaciones se denominan C282Y y H63D. La mayor parte de las personas que reciben la primera de estas mutaciones por parte de padre y madre sufren la enfermedad. También pueden sufrir la enfermedad, aquellas personas que reciben una de las dos de uno de los padres y la otra del otro. La determinación de dichas mutaciones, facilita su diagnóstico así como la detección de portadores. Ante evidencias clínicas de la enfermedad y la negatividad de los test genéticos al que escapan alrededor de un 10% de los casos, la biopsia hepática será el "gold standard" en estas situaciones.

Angélica Serra

Bibliografía
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1999;341:1.986.
2. Remacha AF. El metabolismo del hierro: nuevos aspectos
metabólicos y fisiopatológicos. Hematol Citocinas Inmunoter Ter
Cel 1999;2:107-121.
3. John Bernard Henry et al. Clinical Diagnosis and management by laboratory methods. WB Saunders Company, 2001.

Diagnóstico rápido de aneuploidías QF-PCR. Nuestra experiencia en 6.757 muestras.

La técnica de referencia del diagnóstico prenatal de aneuplodías, es el cariotipo en células de líquido amniótico. Dicha técnica precisa de un proceso analítico laborioso, no automatizable, y que suele necesitar de unas dos semanas antes de dar el resultado. Es por ello que se han buscado técnicas alternativas, que sin encarecer en demasía la exploración, puedan dar en unas 48 horas información sobre las anomalías cromosómicas más frecuentes. La primera técnica que utilizamos para este fin fue la denominada FISH, técnica de hibridación in situ fluorescente, también muy manual. Hace cuatro años implementamos por primera vez en nuestro país, la técnica denominada QF-PCR.

La técnica de QF-PCR, consiste en amplificar mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) secuencias de ADN polimórficas y específicas de los cromosomas objeto del estudio, es decir los cromosomas 21, 13, 18, X e Y.

Número de muestras

Durante los tres primeros años de la utilización de la QF-PCR en nuestro laboratorio, para el diagnóstico prenatal rápido de las aneuplodías de los cromosomas 21, 13, 18, X e Y, hemos analizado 6.757 muestras de líquido amniótico, además de otras muestras de vellosidades coriales, sangre fetal y tejidos fetales. Las muestras procedían tanto de gestaciones de alto como de bajo riesgo, para anomalías cromosómicas.

El estudio por QF-PCR ha consistido en el sexado cromosómico, mediante análisis del gen de la amelogenina, y en el análisis de dos marcadores polimórficos (STRs) por cromosoma y en dos PCR multiples por muestra fetal. En las muestras no informativas o no concluyentes para alguno de los cuatro pares cromosómicos en el análisis inicial, se procedió al estudio de diversos STRs adicionales de dicho cromosoma. En todos los casos se pudo dictar informe entre las 24 y 72 horas desde la recepción de la muestra en nuestro laboratorio.

Resultados

En la Tabla 1 resumimos los resultados óbtenidos.

Comparación con el análisis citogenético posterior

El análisis citogenético convencional de todas las muestras, identificó posteriormente la presencia de 14 falsos negativos y de ningún falso positivo, lo que representa un valor predictivo negativo del 99,77% y un valor predictivo positivo del 100%. Los falsos negativos de la QF-PCR correspondieron a tres aneuploidías completas de los cromosomas sexuales (un 47,XXX, un 47,XXY y un 47,XYY) y a 11 aneuplodías en mosaico. De éstas, siete, eran aneuploidías de los cromosomas sexuales y cuatro autosómicas. Por consiguiente, el valor predictivo negativo para las aneuploidías completas es del 99,95%, siendo el 100% para aneuploidías autosómicas completas.

El 5,74% de las muestras analizadas presentaron, para el conjunto de los cinco cromosomas que se pueden detectar, un resultado no informativo para uno de ellos e informativo para los otros pares de cromosomas. Únicamente tres muestras (0,77% de las muestras no informativas), presentaron un resultado no informativo, para dos pares cromosómicos a la vez.

En el 2,62% de las muestras analizadas, se identificó la presencia de contaminación celular materna. En estas circunstancias, el resultado es no informativo para los cuatro pares cromosómicos y la única información válida que aporta la QF-PCR es el sexado cromosómico. La citogenética convencional identificó la presencia de una anomalía cromosómica en el 5,65% de las muestras con contaminación celular materna.

Asimismo, en el 0,62% del total de muestras analizadas (42/6.757) la citogenética convencional identificó la presencia de otras anomalías cromosómicas, numéricas o estructurales, no susceptibles de ser identificadas mediante QF-PCR. Más de la mitad
de estas anomalías cromosómicas, correspondían a translocaciones, pero únicamente el 0,33% de las anomalías cromosómicas, detectadas exclusivamente por citogenética, comportaban un riesgo de defectos congénitos, lo que representa el 0,21% del total de muestras analizadas.

Aportaciones de la QF-PCR